复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。4月4日，国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》发表该项研究成果。
胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性，因其早期无症状，被称作“沉默的肿瘤”。约半数患者确诊时已发生转移，特别是肝转移，接受根治手术后不少患者易复发，临床上缺乏有效预测预后的分子标志物，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界，亟需对其分子机制进行深入研究，以提高疗效。
历时五年攻关，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱，揭示了肿瘤恶性演进的机制。
研究团队通过建立小鼠模型验证了MEN1基因缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，导致染色体分离至关重要的蛋白下调，从而填补了该领域机制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增被发现为无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。
研究团队基于海量蛋白质组数据，利用前期研发平台基于人工智能算法筛选出三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型，为该肿瘤的预后判断提供了重要工具。据介绍，该模型在包含345例患者的四组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者五年生存率仅为51.4%，而低危组则高达97.8%。研究团队还证实分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。
通过蛋白质组学特征聚类分析，研究团队将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型。随后，基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达/活性上调蛋白，团队开展药物筛选并进行验证，获得了基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据。
