2025年3月31日，复旦大学基础医学院免疫学系魏园园团队在《循环研究》(Circulation Research)期刊在线发表了题为“Srsf3-Dependent APA Drives Macrophage Maturation and Limits Atherosclerosis”的研究论文并被选为封面文章。该研究首次阐明，Srsf3依赖的长3′UTR异构体生成可通过维持线粒体蛋白翻译促进巨噬细胞功能成熟，进而增强其清除内吞物的能力，最终在动脉粥样硬化进程中发挥保护性作用。
研究团队首先运用单细胞RNA测序技术，在小鼠动脉粥样硬化斑块中发现了一个具有独特转录特征的过渡态巨噬细胞亚群，该亚群在单核细胞向巨噬细胞分化的动态过程中扮演着关键的桥梁角色。进一步研究发现，作为mRNA选择性剪切和可变多聚腺苷酸化过程的核心调控因子，Srsf3的表达缺失会显著影响这一分化进程。在构建髓系特异性Srsf3敲除的动脉粥样硬化小鼠模型后，研究人员发现未成熟过渡态巨噬细胞亚群在斑块中异常累积，并伴随动脉粥样硬化病变程度的显著加重。病理机制研究表明，Srsf3缺失导致巨噬细胞"滞留"在功能缺陷的过渡状态，胞噬胞葬能力显著下降。这种功能缺陷直接造成斑块内死亡细胞残骸和低密度脂蛋白的清除障碍，进而促进坏死核心区扩大，加速动脉粥样硬化病变进展。
研究团队进一步探索了Srsf3缺失导致过渡态巨噬细胞积累并促进动脉粥样硬化进展的分子机制，发现Srsf3的缺失引起线粒体氨酰tRNA合成酶的3' UTR区域缩短，进而导致其mRNA翻译效率显著降低，从而损害线粒体编码蛋白的正常翻译过程，最终引发线粒体功能障碍并激活整合应激反应。因此，通过外源性补充烟酰胺单核苷酸可在一定程度上改善Srsf3缺失导致的巨噬细胞成熟障碍，并减轻相关的促动脉粥样硬化表型。
该研究揭示了Srsf3通过维持线粒体氨酰tRNA合成酶长3' UTR异构体的产生，保障线粒体翻译系统的高效运行，从而促进过渡态细胞分化为具有强大胞噬胞葬功能的成熟巨噬细胞。这一分子机制不仅阐明了巨噬细胞功能成熟的关键调控环节，更为重要的是，揭示了Srsf3-线粒体翻译轴在抑制动脉粥样硬化进展中的保护作用（图1），为动脉粥样硬化的治疗提供了新的潜在干预靶点。
图1：Srsf3介导的可变多聚腺苷酸化调控巨噬细胞成熟及动脉粥样硬化的机制图
复旦大学基础医学院青年研究员魏园园及耶鲁大学医学院赵德健博士为该论文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院博士研究生杨娴和张鑫为论文的共同第一作者。该研究得到了复旦大学基础医学院大型仪器共享平台的大力支持。
原文链接: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.326111
